​ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼(crizotinib)的耐受药物机制及对应策略

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2021年2月7日11:16:06​ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼(crizotinib)的耐受药物机制及对应策略已关闭评论
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作者 北京大学肿瘤医院 段建春 王洁间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌

本文标签:克唑替尼胶囊

作者 北京大学肿瘤医院 段建春 王洁

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lympho kinase,ALK)融合基因是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌(non-s ll cell lung cancer,NSCLC)中发现的又一具有针对性靶向药物物物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物——克唑替尼(crizotinib)(crizotinib),在短短4年内即经历从临床前研究、早期临床研究到批准上市的历程,是靶点明确、检测方法成熟的靶向药物物物成功的典范。黄山市人民医院肿瘤科张徽声然而,一如EGFR突变基础上的EGFR-TKIs治疗耐药不可避免,尽管克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)在ALK阳性患者获得良好的无进展生存和客观有效率,最终还是难逃耐药而治疗失败的命运。有关ALK+NSCLC靶向治疗的耐药机制及治疗策略已经成为目前的热点。一、ALK+NSCLC获得性耐药的机制ALK基因重排发生于3%-7%的NSCLC,更多见于非吸烟的较年轻腺癌患者,通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。NSCLC患者ALK基因重排的发现极大改善了该类亚型患者的临床预后。克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗的客观有效率(objective response rate,ORR)达60%,无进展生存(progression-free survival,PFS)达8-10个月,总生存显著延长。尽管ALK+肺癌患者的获益明显,但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药,且中枢神经系统的复发进展较为常见。其耐药机制是多种多样的,可分为两大类:ALK耐药突变和其他信号通路的转换(即信号旁路的激活)。已发现的耐药机制主要有以下几种:1. ALK耐药突变(1) ALK激酶区突变:已有体外及基于患者标本的研究揭示部分ALK+肺癌患者对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)的耐药机制,其中最早明确的耐药机制是ALK激酶区突变。众所周知,表皮生长因子受体(epider l growth factor receptor,EGFR)突变阳性患者最主要的耐药机制是T790M突变,与之不同的是,ALK基因重排患者中已鉴定出数种ALK激酶区突变,数量上略微占优势的为L1196M,一种类似于T790M的看家基因。事实上,已在ALK激酶区鉴定出多种不同的氨基酸位点突变,包括L1196M,G1269A,S1206Y,G1202R,1151Tins,L1152R和C1156Y。Doebele等对14例经克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗出现获得性耐药的ALK+NSCLC患者的标本进行检测,发现三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变。与之相似,Kataya 等对18例克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)获得性耐药的患者进行临床和分子生物学特点进行分析,提示约三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变或ALK基因扩增,并且在体外实验中证实了这些突变导致了对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)的耐药。耐药突变的多样性给患者和医生提出了挑战。首先,寻找能够鉴定所有已知突变的精确检测方法非常困难。其次,在出现耐药时,肿瘤组织可能具有不止一种突变。在首例公开报道的克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药病例的同一个肿瘤样本中即发现两种不同的突变(C1156Y和L1196M)。当肿瘤标本具有多种突变时,如果在大部分肿瘤细胞中没有一种占主导地位的突变,直接测序法可能会得出假阴性的结果。(2) ALK融合基因拷贝数增加:ALK融合基因拷贝数增加首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药时发现。其后在对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的患者标本中亦发现拷贝数的增加,提示其在肿瘤细胞耐药中可能具有一定的作用。当ALK融合基因激酶区突变或拷贝数增加时,ALK信号通路往往会保留,因此预期肿瘤细胞仍具有对ALK融合基因的成瘾性。这样,更强有效的第二代ALK抑制剂也许能够克服此种细胞耐药机制。该类型耐药被称为ALK-占优势的耐药。2. 信号旁路的激活(1)其他信号通路的转换(信号旁路的激活):还有一种类型被称为其他信号通路的转换(信号旁路的激活),主要是指其他信号通路出现取代了肿瘤细胞对ALK通路的依赖,导致ALK抑制剂不能充分抑制肿瘤细胞生长。该类型耐药又被称为ALK-不占优势的耐药。已鉴定出多种替代的信号通路,如:在未接受克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)和已接受克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗的患者中均发现激活的EGFR或KRAS突变的存在。体外研究提示,EGFR和其他的HER家族受体酪氨酸激酶能够通过配体介导激活ALK受体而导致耐药。其中占第一位的信号旁路即EGFR通路,在多项研究中均有报道。在麻省总医院18例对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)获得性耐药的标本中,17例标本经免疫组织化学方法检测出EGFR磷酸化,提示存在不同程度的EGFR通路激活。更重要的是,在细胞系研究中发现,抑制EGFR可使耐药细胞系对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)恢复敏感性。第二位被激活的信号旁路是c-KIT通路。在麻省总医院18例对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)获得性耐药的标本中,2例标本经FISH方法检测发现高水平的c-KIT基因扩增。进一步通过免疫组化确认存在c-KIT过表达。另外,通过免疫组化法还发现在耐药标本实性成分的间质细胞中c-KIT配体干细胞因子(SCF)表达增加。体外实验证实c-KIT过表达需要SCF来促进其耐药,而该种耐药可通过联合伊马替尼(imatinib)(imatinib)与克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)而逆转。(2)肿瘤的异质性:当试图克服ALK+肺癌对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)的耐药性时,肿瘤异质性导致这一问题更加复杂。事实上,已在多种细胞耐药上观察到肿瘤的异质性。一个患者的标本中鉴定出两种不同的激酶区突变,而有一部分肿瘤细胞不存在突变。另外一个患者的标本同时鉴定出拷贝数增加和突变,但目前并不知道这些变异是否都存在于相同的细胞内。还有,一个患者同时进行了两个不同病灶的活检,显示出每个活检部位存在不同的分子结果。问题就不可避免的出现了:一小块活检组织的分子检测结果能否代表整个肿瘤组织,目前的有限的分子检测能否揭示所有细胞耐药的类型。这将使耐药后的分子机制的检测和制订相应的治疗策略更加复杂化。二、克服ALK+NSCLC获得性耐药的药物与策略1.第二代ALK抑制剂 临床前研究已证实,第二代ALK抑制剂(如CH5424802)不仅对于存在EML4-ALK融合基因的肿瘤细胞具有活性,而且对已鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。LDK378、AP26113和CH5424802的早期临床前数据提示这些药物对未接受克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗和克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的患者均具有活性,并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移扩散扩散灶有效。LDK378是由诺华公司研发的ALK抑制剂,体外研究发现其对ALK酶的半抑制浓度(IC50)仅为0.15nM,而对照药物克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)则为3nM,显示出针对ALK的较好活性。进一步在对ALK耐药细胞系研究,提示该药较克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)有更好的活性。基于此,研究者设计了Ⅰ期临床研究(NCT01283516),筛选ALK阳性的经过标准治疗失败的进展期肿瘤患者入组,LDK378的剂量由50mg/d爬升至750mg/d。研究共入组131例患者,分为3组:之前接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌,之前未接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌和ALK+的除肺癌之外的其他恶性肿瘤。截止2012年11月8日,共入组130例患者,其中59例为剂量爬坡组,确认最大耐受剂量(MTD)为750mg/d;后续71例患者为MTD扩展组。接受LDK378剂量范围为400~750mg/d的114例NSCLC患者可评价医治效果,ORR为58%(66例经过医治效果确认,尚有20例医治效果未经确认,未计算入内)。在79例对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的ALK+NSCLC亚组中,ORR为57%(45例经过医治效果确认,17例医治效果未经确认,未计算入内)。剩余35例未经克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗的ALK+NSCLC组中,ORR为60%(21例经过医治效果确认,尚有3例医治效果未经确认,未计算入内)。研究显示LDK378对患者中枢神经系统病灶亦有较好的医治效果。在全组114例NSCLC中,中位PFS为8.6个月(95%可信区间:5.7~9.9)。最常见的不良反应(n=130)为恶心(73%),腹泻(72%),呕吐(58%)和乏力(41%),最常见的G3/4不良反应为丙氨酸氨基转移扩散扩散酶(ALT)升高9%),门冬氨酸氨基转移扩散扩散酶(AST)升高(10%)和腹泻(8%)。该项研究结果表明LDK378在400~750mg/d剂量范围内显示出较强的抗肿瘤活性(无论其是否接受过克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗),并且对中枢神经系统病灶亦有活性;最常见的不良反应为恶心,腹泻,呕吐和乏力,且多为1或2级,患者耐受性佳。经FDA批准,LDK378正在进行多项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。CH5424802是由中外制药公司研发的第二代ALK抑制剂之一,在日本进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,最大耐受剂量组共纳入46例ALK+且未接受过克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗的NSCLC患者,其中43例获得客观缓解(2例为CR,41例为PR),客观缓解率93.5%,CI 82%~98.6%。12/46(26%)患者发生3级以上不良反应,包括中性粒细胞减少和血液肌酸激酶含量升高。AP26113是由阿瑞雅德制药公司研发的新型小分子靶向药物物物,为ALK和EGFR双靶点抑制剂,同样在早期研究中显示出针对ALK+NSCLC患者较好的医治效果,客观有效率高达73%,无论之前是否接受过克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗。综上,第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳的选择。2.合理的联合治疗或化疗 由于尚存在信号旁路激活所导致的耐药,同时应用ALK抑制剂和其他信号传导通路,有可能改善临床医治效果。具有前景的策略包括:ALK抑制剂联合热休克蛋白90(HSP 90)抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。其中一个有前景的治疗策略是利用Ganetespib药物阻断分子伴侣热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)。在体外细胞系研究中发现Ganetespib对ALK+的未经过克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)处理或对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的细胞系均有活性。HSP 90抑制剂能够促进肿瘤信号通路蛋白的降解,例如ALK(涉及肿瘤细胞的增殖和存活),为克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药但未发生二次突变患者的患者提供了一种可能的治疗策略。一系列联合HSP90抑制剂与选择性ALK抑制剂的临床研究正在进行中(NCT 01712217和NCT01579994)。对于ALK+NSCLC,何种化疗药物是最佳的选择,已有多项研究报道,结果显示克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)对ALK+肺癌的ORR可高达65.7%(n=172),而培美曲塞方案化疗ORR仅为29.3%(n=99),多西他赛方案医治效果最差,ORR仅为6.9%(n=72)。含培美曲塞的方案显示出对ALK+肺癌的较好活性,当对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的患者不能参加其他临床研究时,培美曲塞亦可作为合理的选择之一。在EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR TKI耐药后的相关研究发现,立即停止EGFR TKI治疗可导致肿瘤出现“暴发性进展”或称之为“闪耀”现象,可能的原因是停止EGFR TKI治疗后,对EGFR TKI敏感的快速生长细胞再次增殖,导致肿瘤暴发性生长。与之相似,对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)敏感的ALK+NSCLC亦可能出现相似的过程。因此,当该类患者出现对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)获得性耐药时,在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗,尚无确切答案,通过一些前瞻性临床研究有助于回答这一问题。正在设计的SWOG1300研究即是针对ALK+患者出现克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药后随机分配至培美曲塞单药或培美曲塞与克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)联合治疗组。值得关注的是,在这项研究中,如果单药培美曲塞治疗失败后,将允许患者再次接受克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗。基于此研究,亦能回答“在具有明确肿瘤驱动基因的患者出现获得性耐药后,两种不同的治疗模式孰优孰劣(继续原小分子靶向药物物物联合全身化疗vs先全身化疗,待疾病再次进展后重新“挑战”小分子靶向药物物物——rechallenge)”这一问题。研究结果对临床实践具有重要的指导意义,我们将拭目以待。3.不同耐药模式的治疗策略 当具有驱动基因的NSCLC接受靶向药物物物治疗出现疾病进展时,应根据不同的情况制定后续的治疗策略。对于靶向药物物物治疗出现获得性耐药的这部分病人,一个重要的观点是认为这种耐药往往不完全,因此当疾病进展时,仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物物物所抑制。在更改治疗方式之前,区分出仅可检测的疾病进展与临床显著进展非常重要。这是由于某些患者虽然出现了局部的、无症状性进展,但与接受靶向治疗之前相比,肿瘤负荷仍能有较好的控制。还有些病人发现疾病进展后停用TKI,出现了疾病暴发性进展。这时予患者同一种TKI或作用于同一靶点的不同种TKI,疾病可再次获得良好控制。该现象说明TKI仍能抑制对其敏感的肿瘤细胞亚群。因此,区分不同的耐药模式对后续治疗至关重要。疾病进展仅出现于局限的一个或几个病灶时,利用局部治疗手段(如放疗、手术或射频消融治疗)同时继续克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)似乎是更佳的选择。其中最具有代表性的范例即是局部脑转移扩散扩散的进展。患者往往除脑部病灶外,全身病灶均控制尚可,而脑转移扩散扩散灶进展可能是由于血脑屏障的存在,导致脑脊液中TKI药物浓度较低所致。如疾病仅仅是缓慢或非常小的进展,建议继续目前的治疗,并密切随访。如疾病出现迅速广泛进展时,说明TKI已经不能抑制肿瘤生长,建议停用靶向药物物物治疗。对于此类病人,再次活检可能会发现组织学改变或新的突变,有助于据此来选择有效的药物。肿瘤驱动基因的发现及相应靶向药物物物的应用,极大地改善了患者的预后。然而,肿瘤细胞之固有特点必将使得治疗之路漫漫且修远,吾辈仍需上下求索!来源:CSCO教育文集

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