前列腺癌使用药与这些药品同时吃需小心!

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2021年2月5日09:12:39前列腺癌使用药与这些药品同时吃需小心!已关闭评论
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凶险!前列腺癌使用药你注意到这些药品互相作用了吗? 前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是全世界男性最常见的癌症之一。近年来,PC

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危险!前列腺癌用药你注意到这些药物相互作用了吗?

前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是全世界男性最常见的恶性肿瘤之一。近年来,PCa的发病率日益增加,尤其是在发展中国家。早期PCa可以通过根治手术或局部放疗达到治愈。对于中晚期PCa雄激素剥夺治疗(Androgen Deprivation Therapy,ADT)是很重要的治疗手段。然而,许多中晚期PCa患者不可避免地进入去势抵抗前列腺癌(CRPC)阶段,目前对于CRPC的治疗包括ADT(比卡鲁胺、恩杂鲁胺(enzalutamide)等)、细胞毒类化疗(多西他赛、卡巴他赛等)、放射治疗(镭-223)以及免疫治疗。这意味着这些患者面临着多种药物多重用药问题。上海市第十人民医院泌尿外科艾麦提阿吉·喀迪尔

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众所周知,绝大多数PCa患者年纪较大,这也意味着他们可能同时患有高血压、糖尿病、脑梗死等心脑血管及代谢疾病,可能同时服用相关药物,导致药物相互作用(Drug-Drug Interaction,DDI)发生率增加。因此,临床上前列腺癌患者用药我们必须要考虑DDI所带来的 !

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在讨论前列腺癌患者DDI之前,有必要先简单回顾一下相关的药理学知识。

一,DDI药理学基础

药物相互作用(Drug-Drug Interaction) :同时或相继使用两种或两种以上药物时,其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。

相互作用对(interaction pair):够引起药物效应变化的两个药物。

目标药物(object drug, or index drug):在联用药中,药效发生变化的药物

发生药物相互作用的高 人群 :患各种慢性疾病的老年人; 需长期应用药物维持治疗的病人; 多脏器功能障碍者;接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人

CYP450酶系:药物代谢的主要场所是肝脏,肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系,其中最重要的是细胞色素p450混合功能氧化酶(简称cyp450),而在cyp450中最重要的是cyp3a4亚族,参与约占该酶系中全部药物代谢的50%。

表1:发生药物相互作用的高 药物

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二、前列腺癌常用药物相关DDI

抗雄激素药物—比卡鲁胺

比卡鲁胺是泌尿外科医生及前列腺癌患者耳熟能详的药物,它作为抗雄激素药物,用于中晚期前列腺癌患者的雄激素剥夺治疗(ADT)[1]。比卡鲁胺在人体内几乎完全通过代谢清除,比卡鲁胺以相对高的浓度循环并且与蛋白质高度结合,所以它有可能取代其他与蛋白质高度结合的药物,如华法林、苯妥英、茶碱和阿司匹林等。 这可能导致华法林等这些药物在血液中游离浓度升高,进而增加这些药物的药效和(或)副作用,这种情况下往往需要调整上述几种药物的剂量。因此,与比卡鲁胺同时服用上述药物时,必要时需要监测凝血酶原时间(PT)和药物剂量。然而,近 3 000名患者的临床试验中未发现比卡鲁胺与其他药物相互作用的确凿证据。

GNRH 激动剂

黄体生成素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)激动剂适用于晚期/转移扩散扩散性PCa的治疗。通过 释放激素(GnRH)或长效GnRH激动剂持续 脑垂体抑制其生成和释放 ,也就是诱导药物去势的过程[2]。 这些药物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林等,目前没有研究显示这些药物相关的DDI 。

醋酸亮丙瑞林 肌内注射4小时后达到峰浓度(C x),主要通过肽酶降解而不是通过CYP-450酶,并且该药物仅约46%与血浆蛋白结合,预计不会发生药物相互作用。 然而,任何ADT治疗都具有QT间期(QTc)延长的 ,因为血清睾酮水平与QTc呈负相关,在接受雄激素剥夺治疗(ADT)的男性中QTc的延长可能是睾酮抑制的直接后果 。

目前, PRONOUNCE研究正在比较地加瑞克与亮丙瑞林在晚期PCa和心血管疾病患者中的心血管安全特性 (NCT02663908)。 此外,已经有研究证明使用GnRH激动剂仍然与冠状动脉疾病 显著增加相关。因此,既往有心血管 史的患者,或那些接受ADT联合二代抗雄激素药物(如阿比特龙(abiraterone)或恩杂鲁胺(enzalutamide))的患者,应特别考虑心脏 的 。

GNRH 拮抗剂

LHRH拮抗剂的主要作用机制是竞争性占据LHRH受体。与LHRH激动剂不同,LHRH拮抗剂可引起立即和可逆性抑制促黄体激素和卵泡 素分泌,进而抑制睾酮分泌。

地加瑞克用于晚期前列腺癌,其药代动力学行为受其在注射溶液中浓度的影响,一般给药后2天达到C x。体外地加瑞克与血浆蛋白结合率约为90%。体内地加瑞克似乎不与CYP450酶系统相互作用。此外,它不与肝和肾摄取和外排转运蛋白的任何相互作用,因此发生DDI的 很小。

二代抗雄激素药物

醋酸阿比特龙(abiraterone)

醋酸阿比特龙(abiraterone)通过抑制雄激素合成可以延长mCRPC 患者的总生存期(OS),因此与 联合用于治疗mCRPC患者中转移扩散扩散性高危去势敏感性前列腺癌(mCSPC)患者的化疗前后。此外,最近阿比特龙(abiraterone)与ADT联合治疗已被批准用于原发性转移扩散扩散性高危PCa患者。[3]

除CYP17外,醋酸阿比特龙(abiraterone)抑制CYP2C8和CYP2D6和CYP1A2,随后这些酶的底物可呈现更高的血浆水平和更高的AE 。 临床上,醋酸阿比特龙(abiraterone)与 联合给药,以避免由醋酸阿比特龙(abiraterone)的类固醇生成抑制作用诱导的皮质醇水平降低。

阿比特龙(abiraterone)是一种肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂,应避免醋酸阿比特龙(abiraterone)与治疗指数窄的CYP2D6底物(如,甲硫哒嗪[thioridazine])共同给药。

阿比特龙(abiraterone)是CYP3A4的底物。尚未评判强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等)或诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平等)在体内对阿比特龙(abiraterone)药代动力学的影响。阿比特龙(abiraterone)治疗期间避免或小心使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂。

值得注意的是,阿比特龙(abiraterone)与食物一起服用时,阿比特龙(abiraterone)的全身暴露增加 。因此,阿比特龙(abiraterone)必须空胃给药。即服用阿比特龙(abiraterone)前至少2小时和服用后至少1小时避免进食。

恩杂鲁胺(enzalutamide)

恩杂鲁胺(enzalutamide)适用于患有mCRPC的患者 ,自2021年7月以来,它已被批准用于非转移扩散扩散性CRPC患者。 它通过作用于雄激素受体(AR)信号传导的多个步骤而发挥作用。它竞争性地抑制雄激素与AR的结合,抑制AR核转位,并抑制AR与DNA的相互作用。[4]

口服给药后,每天160mg,1小时后达到C x。恩杂鲁胺(enzalutamide)与血浆蛋白结合的比例为97%至98%,主要 是白蛋白。N-去甲基恩杂鲁胺(enzalutamide)与血浆蛋白结合95%。

恩杂鲁胺(enzalutamide)是CYP3A4的强诱导物,CYP2C9 和CYP2C19的中度诱导物,通过这些途径代谢的药物显示出较低的血浆水平。研究显示,当与恩杂鲁胺(enzalutamide)同时服用时,咪唑安定(CYP3A4底物)、奥美拉唑(CYP2C19底物) 和S-华法林(CYP2C9底物)等药物在血浆中的暴露率明显减少。金丝桃草中的自然成分降低恩杂鲁胺(enzalutamide)的暴露,应避免同时服用。

恩杂鲁胺(enzalutamide)与治疗指数狭窄并被CYP3A4代谢的药物(如阿芬太尼、环孢菌素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼定、西罗莫司和他克莫司),CYP2C9(如苯妥英那/华法林)或CYP2C19(如美芬妥因、氯吡格雷)应避免共同给药。若无法避免与华法林等共同给药,则需要进行额外的国际标准化比率(INR)监测患者血凝变化情况。

化疗药物

多西他赛

多西他赛与 联合用于治疗有症状的mCRPC患者[5]。多西紫杉醇联合ADT也推荐用于 CHAARTED[6]研究定义的新发转移扩散扩散性PCa患者。

多西他赛的推荐剂量为75mg/m2滴注一小时,每三周一次。多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类,如 ,在多西他赛滴注一天前服用,以预防过敏反应和体液潴留。

多西他赛是CYP3A4的底物。抗惊厥苯妥英和 诱导CYP3A4, 与多西他赛同时使用时出现DDI。 酮康唑是CYP3A的有效抑制剂,同时使用导致多西他赛清除率降低49%,并导致严重中性粒细胞减少症的 增加。

多西他赛与其他用于癌症化学疗法的几种药物(如顺铂、卡铂、 、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺等)尚无临床试验显示相关DDI的证据。

多西他赛与用于肺癌的拓扑替康这两种药物都被CYP3A4代谢,当这两种药物同时使用可能会发生竞争,并且可以降低多西他赛的清除率 ,可能会加重骨髓抑制,从而发生DDI,临床上应注意避免同时使用。

放射治疗

镭-223

镭-223是一种α辐射放射性核素,是该类放射性核素中第一种被批准用于治疗mCRPC骨转移扩散扩散的药物,可以延长mCRPC患者的总生存率(OS)同时延长mCRPC患者首次出现症状性骨相关 的时间[7]。静脉注射后,镭-223迅速从血液中分离出来,主要分布在骨骼中或排泄到肠道内。注射后15分 钟,约20%的注射放射性残留在血液中。在注射后10分钟,在骨和肠中观察到放射性。注射后7天 内,63%的放射性从体内排出。粪便排泄是其体内消除的主要途径。目前没有已知的药物与镭-223发生DDI。

双磷酸盐

唑来膦酸

唑来膦酸作为mCRPC的支持医治方式,可以减少骨相关 (SRE)的发生,包括病理性骨折、脊髓压迫和恶性肿瘤高钙血症等,临床中建议每3周使用唑来膦酸4mg 。[8]

体外研究表明,唑来膦酸的血浆蛋白结合率低,未结合部分为60%-77%,而且唑来膦酸不会抑制CYP450酶。此外,体内研究表明唑来膦酸不被代谢,并作为完整药物排泄到尿液中。因此, 当双膦酸盐与氨基糖苷类、袢利尿剂或降钙素一起使用时,建议当心DDI的发生,因为这些药物可能 具有长期降低血清钙水平的累加效应。当唑来膦酸与其他潜在的肾毒性药物一起使用时,需要监测肾功能、剂量调整和预防肾损伤以防治疗期间发生肾功能损害

TIPS:作为临床医生,如何预防药物相互作用

  • 详细记录用药史

  • 了解药物相互作用的机制,科学设计多药治疗的给药方案

  • 利用计算机化药物相互作用警示系统对给药方案进行预测

  • 尽量减少联用药的数量;尽量选用相互作用可能性小的药物

  • 注意观察高 人群和高 药物使用的临床表现

  • 通过检测血药浓度,调整给药方案,减少相互作用

参考文献:

本文主要内容来自:Hebenstreit D, Pichler R, Heidegger I, Drug-drug interactions in prostate cancer treatment,Clinical Genitourinary Cancer(2019)

[1]Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer.N Engl J Med.2017;377:352-360.

[2]Conn PM, Crowley WF, Jr. Gonadotropin-releasing hormone and its ogues.N Engl J Med.1991;324:93-103.

[3]de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med.2011;3 :1995-2005.

[4]Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med.2018;378:2465-2474.

[5]Mottet N. , Briers E., Bolla M., Bourke L., Cornford P., De Santis M., Henry A., Joniau S., Lam T., Mason M.D., Van den Poel H., Van den Kwast T.H., Rouvière O., Wiegel T.; members of the EAU – ESTRO – ESUR –SIOG Prostate Cancer Guidelines Panel. EAU – ESTRO – ESUR – SIOG Guidelines on Prostate Cancer. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands2018.

[6]Gillessen S, Attard G, Beer TM, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017.European urology.2018;73:178-211.

[7]Radium-223 Dichloride and Abiraterone Acetate Compared to Placebo and Abiraterone Acetate for Men With Cancer of the Prostate When Medical or Surgical Castration Does Not Work and When the Cancer Has Spread to the Bone, Has Not Been Treated With Chemotherapy and is Causing no or Only Mild Symptoms2018.

[8]Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcino .Journal of the National Cancer Institute.2002;94:1458-1468.

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