第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制-

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南亚先生
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2021年2月1日14:04:28第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制-已关闭评论
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耐受药物是靶向医治恶性肿瘤的一个主要挑战。已有多项研究报道了对第三代EGFR-tki奥希替尼的耐受药物机制,包括C797S突变、EGFR扩增、旁路激活、表型转化

  耐受药物是靶向医治恶性肿瘤的一个主要挑战。已有多项研究报道了对第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制,包括C797S突变、EGFR扩增、旁路激活、表型转化等。我们的数据补充了这些发现,提供了额外的国内数据设置,各种分子修饰的关联,以及可能的耐受药物机制的临床结果。

  27名患病者确定了推定的基因组耐受药物机制。我们发现EGFRC797S突变是本研究中对奥希替尼(osimertinib)最常见的耐受药物机制,且均与T790M突变在cis中同时发生。该突变在约20-30%的奥希替尼(osimertinib)获得耐受药物病例中检查到,当C797S在T790M突变的cis中执行时,该突变对包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)在内的多种EGFR-TKIs产生耐受药物。阿法替尼(afatinib)和西妥昔单抗的联合应用在发生获得性EGFR-tkis耐受药物的患病者中显示了良好的临床活性和可管理的安全特性,而不考虑T790M突变状态,这可能克服EGFR三重突变。其他egfr耐受药物机制的医治策略研究缺乏,有待进一步研究。在IMpower150研究中,化学疗法、贝伐珠单抗和阿特唑珠单抗的联合应用对EGFR突变、先前EGFR-tki失败的患病者很有前景。

  egfr不依赖的耐受药物机制主要为旁路激活,且大多与T790M突变互相排斥,提示联合医治的可能性。MET扩增是常见的抗性机制,发病概率为10-30%。据报道,EGFR-TKI和crizotinib的联合医治对临床中奥希替尼(osimertinib)医治进展后获得的MET扩增有效。RAS-MAPK通路的激活,如KRAS突变和BRAF突变也被报道。在对奥希替尼(osimertinib)产生耐受药物性后,MEK或BRAF抑制剂的组合可能挽救这一机制。在我们的研究中,三个患病者检查到对欧莫替尼耐受药物后NGS结果为阴性,这可能是由于相对较低的肿瘤负荷,血浆样本中ctDNA水平较低。

  第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制,T790M-loss和T790M-retain是PD时的两种基本模式。正如之前报道的,在我们的研究中,超过一半的患病者观察到T790M的丢失,大部分与旁路激活的发展同时发生,可能与初期对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物有关。我们发现,t790m保留的患病者使用奥希替尼(osimertinib)(包括PFS和TD)的临床效果优于t790m缺失的患病者。由于t790m缺失的患病者更可能与旁路激活的发展有关,我们研究中旁路激活的患病者队列的结果与egfr依赖耐受药物机制的患病者相似。搭桥激活与奥希替尼(osimertinib)医治的临床结果之间的关系之前并没有具体的报道。YongHe等分析了MET扩增与生存结果的相关联性,发现与奥希替尼(osimertinib)进展后未进行MET扩增的患病者相比,MET扩增与更短的PFS和总生存(OS)相关。搭桥激活的临床结果有待进一步探讨。

  在分子分析集之外,有4例患病者在奥希替尼(osimertinib)耐受药物后发生了SCLC转化。有报道称,在从第一代EGFR-TKIs发展到第三代EGFR-TKIs的患病者中,有3~14%的患病者将SCLC转化作为获得性耐受药物的机制。在确认SCLC转换后,推荐铂-依托泊苷方案。

  我们的研究有几个局限。首先,本研究限于单一中心,其回顾性设计和小样本。其次,收集组织和血浆样本的分子数据进行分子分析,这可能会影响分子修饰的结果。未来需要进行基于组织的分析,以提供对奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制的更全面的概况。

  第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制,总之,奥希替尼(osimertinib)失败后的分子再分析对指南个性化后续医治选择具有重要的临床应用价值。为了克服
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