常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应-

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南亚先生
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2021年1月31日14:01:25常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应-已关闭评论
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常规化学疗法药品联合奥希替尼可改善MDR的临床反应吗?以往的研究表明,几种小分子细胞讯号转导抑制剂,如酪氨酸激酶抑制剂,在临床医科学耐受药物中发挥重要作用。

  常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应吗?以往的研究表明,几种小分子细胞讯号转导抑制剂,如酪氨酸激酶抑制剂,在临床医科学耐受药物中发挥重要作用。许多临床使用的TKIs能显着逆转ABC转运蛋白介导的MDR。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌。大约15%的晚后期非小细胞肺癌患病者有EGFR突变的肿瘤。当细胞表面的EGFR发生突变并变得活跃时,会导致肿瘤生长。大多数晚后期肺癌的发展最终是因为肿瘤对TKI治疗方法产生了耐受药物性。在EGFR突变的NSCLC患病者中,在EGFRTKI医治进展的患病者中,67%的患病者出现T790M突变,这与疾病进展有关。T790M是EGFR突变一线医治后产生的一种突变。一些报道显示ABCC1和ABCC3在肺癌标本中表达高水平。与小细胞肺癌(SCLC)相比,ABCC1在非小细胞肺癌(NSCLC)中有高发生率的报道。在一些肺癌标本中,其他ABC转运蛋白如ABCB1、ABCG
常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应-
2含量较低。除了前面提到的ABC转运蛋白ABCB1、ABCG2、ABCC1,ABCC10的表达可能被认为是紫杉醇医治后非小细胞肺癌医治中MDR的预测生物标志物。奥希替尼(osimertinib)是一种口服、不可逆和突变选择性EGFRTKI医治转移扩散性EGFRt790m阳性肿瘤患病者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的ABC转运体发生MDR,我们在本研究中检查了ABCB1、ABCG2、ABCC1和ABCC10。

  在本研究中,我们使用第一代逆转剂维拉帕米作为abcb1介导的MDR的阳性对照逆转剂。第一代药品由于没有选择性抑制ABCB1,所以一直使用高剂量。因此,它们表现出高毒性,如维拉帕米用于克服MDR时观察到心脏毒性。第二代抑制剂如valspodar比第一代药品毒性更小,效力更强。然而,这些抑制剂总是导致不可预测的吸收和代谢与许多抗癌药品,因为也是酶的底物,如CYP3A4。第三代抑制剂具有高亲和力、低毒性和增强选择性,旨在克服药副作用和不可预测的药代动力学结果。本研究中我们也使用了第三代zosuquidar。奥希替尼(osimertinib)在1′M时显着减少了KB-C2细胞中紫杉醇和长春新碱的抗性,逆转效果优于维拉帕米在3′M时的逆转效果,但不如zosuquidar在0.3′M时的逆转效果很好。

  常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应吗?本研究报道奥希替尼(osimertinib)能够逆转abcb1介导的MDR。细胞毒性实验表明,在药品选择的KB-C2和转染的HEK/ABCB1细胞中,奥希替尼(osimertinib)显着增强了ABCB1底物如紫杉醇和长春新碱的细胞毒性。然而,在本研究中,奥希替尼(osimertinib)达1×M并没有显着地使亲本kb-3和HEK293/pcDNA3.1细胞对所使用的恶性肿瘤药物敏感。此外,癌细胞对非ABCB1或ABCG2底物的不敏感性没有明显改变,这表明奥希替尼(osimertinib)逆转MDR的效果是特异性的ABCB1和ABCG2。此外,药品积累研究表明,在ABCB1过表达的KB-C2细胞中,奥希替尼(osimertinib)显着增强了-紫杉醇的细胞内积累。

  分子对接是一种工具,能够计算结合亲和力的蛋白质配体复合物。MD模拟是一种计算复杂物体“运动”的技术。先前的几项研究已经揭示了一个问题,即在MD模拟中,一些停靠良好的配体可能会“飞”离绑定袋。在本研究中,我们使用MD模拟作为必要的验证,然后我们得出结论的对接结果。

  我们的结果显示,奥希替尼(osimertinib)与ABCB1的跨膜药品结合结构域强结合,而低配体RMSD通过10nsMD模拟显示其结合位位非常稳定。氢键作用和疏水作用都有助于奥希替尼(osimertinib)的结合。此外,奥希替尼(osimertinib)种代号为ABCB1的刺激的atp酶活性浓度的方法,用最大的刺激基底活动的2.61倍,表明奥希替尼(osimertinib)可能竞争种代号为ABCB1的衬底的转运体。这些结果符合种代号为ABCB1的奥希替尼(osimertinib)与基质的细胞毒性结果和糖分会让ABCB1-mediatedMDR细胞恶性肿瘤药物。奥希替尼(osimertinib)的作用可能与ABCB1表达下调或ABCB1从质膜转位到细胞质有关。而Westernblot和免疫荧光分析结果显示,ABCB1蛋白表达和定位均无明显变化。因此,我们认为奥希替尼(osimertinib)逆转MDR细胞中ABCB1的作用不是由于其影响ABCB1的表达水平,而是与其抑制外泄和转运功能有关。在未来的研究中,如果可能的话,我们将找到一种直接显示细胞活力和转运蛋白活性之间联系的方式。

  总之,奥希替尼(osimertinib)逆转ABCB1介导的MDR,在不干扰ABCB1蛋白表达的情况下,抑制了ABCB1的外流功能,从而延长了某些底物在MDR细胞内的积累。本研究提示,常规化学疗法药品联合奥希替尼(osimertinib)可改善MDR的临床反应。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?一瓶奥希替尼(osimertinib)能够服用多长时间?详情请扫码咨询:

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