地拉罗司(deferasirox)说明书 地拉罗司(deferasirox)适用于医治贫血症的药品

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2020年3月30日13:56:06 评论
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【地拉罗司说明书】   中文名字: 地拉罗司   中文别名:去铁斯若,拉罗司杂质   英文名字:deferasirox   英文别名:ICL-670;Exjad

      【地拉罗司(deferasirox)说明书】

  中文名字:地拉罗司(deferasirox)

  中文别名:去铁斯若,拉罗司杂质

  英文名字:deferasirox

  英文别名:ICL-670;Exjade;Deferasirox

  分子式:C21H15N3O4

  分子量:373.36200

  1.水杨酰氯(化合物 1)的制备

  在反应瓶中加入水杨酸(13.8 g,0.1 mol)、无水吡啶 10 滴、氯化亚砜 10 mL,室温下搅拌反应30 min,缓慢升温至 70 ℃搅拌,至几乎无氯化氢气体放出,再升温至 80 ℃,搅拌 3 h。减压蒸出剩余氯化亚砜,得淡黄色液体,冷却析出结晶,直接用于下一步反应。

  2.2-(2-羟苯基)-[1,3]苯并 嗪酮(化合物 2)的制备

  在装有蒸馏装置的反应瓶中加入水杨酰胺(13.7 g,0.1 mol)和上步反应制得的化合物 1,加热至 180 ℃,边反应边减压蒸馏 3 h 以除去反应得到的水。在熔化下(保温)加入 50 mL 无水乙醇,析出固体黄色产物,滤过,无水乙醇重结晶,得黄色产物 16.8 g,收率 70.3%,mp 210~213 ℃。

  3.对羧基苯肼盐酸盐(化合物 3)的制备

  在 250 mL 三口烧瓶中加入对氨基苯甲酸(6.85g,0.05 mol),蒸馏水 10 mL,搅拌成糊状,低于 5℃下滴加浓盐酸 12.5 mL,冰–盐浴冷却至 5 ℃,在搅拌下慢慢滴加由亚硝酸钠(3.5 g,0.05 mol)溶于少量水(8 g)的饱和溶液进行重氮化反应,控制反应温度低于 5 ℃,滴加完毕后继续搅拌30min,然后将此重氮盐溶液倒入预先冷却至 5 ℃的亚硫酸钠(25.2 g,0.2 mol)溶于水(100 mL)的溶液中,于此温度下搅拌 30 min,升温至 80 ℃,保温 1.5 h,橙红色溶液变至微黄色,冷却至室温,缓慢加入盐酸酸化至 pH 3,得对羧基苯肼盐酸盐沉淀,滤过,晾干后备用,得白色产物 8.3 g,收率88.3%。

  4.地拉罗司(deferasirox)的制备

  将化合物 3(3.8 g,0.02 mol)用 30%NaOH 调节 pH 值至 6,搅拌,静置分层,分去水层,油层为对羧基苯肼。将油层置于烧瓶中,加入化合物 2(5.0g,0.02 mol),在无水乙醇溶液(75 mL)中回流反应 2 h。冷却,析出结晶,滤过,用 10 mL 冰乙醇洗涤,干燥,乙醇–水重结晶,得微黄色产物 6.3 g,收率 84.45%。

  【药理毒理】

  1、地拉罗司(deferasirox)是口服的活性螯合剂,与铁(Fe3+)具有高度选择性。它是具有3个突起的配基,以2:1的比例与铁高亲和性结合。

  2、尽管地拉罗司(deferasirox)与锌和铜的亲合力非常低,但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同阶段的下降。尚不明确这些金属浓度的减少的临床意义。

  3、重复给药毒性:长期毒性研究中的主要发现为肾毒性,胆管改变及晶状体浑浊(白内障)。

  4、生殖毒性、遗传毒性、致癌性:没有证据表明每日口服剂量达到75毫克/kg(相当于按照毫克/m2计算得到的MRHD的0.6倍)的地拉罗司(deferasirox)对雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力有不良影响。

  【药代动力学】

  1、吸收:口服地拉罗司(deferasirox)后,达峰时间(Tmax)大约为1.5-4小时。

  (1)、地拉罗司(deferasirox)片剂的绝对生物利用度(AUC)为73.5±12.8%。单次给药后和在稳态条件下,地拉罗司(deferasirox)的Cmax和AUC都大致随剂量呈线性的延长。

  (2)、多次给药后,地拉罗司(deferasirox)的暴露水平有所延长,蓄积因子为1.3-2.3。地拉罗司(deferasirox)口服分散片的绝对生物利用度(AUC)约为静脉给药的70%。

  (3)、当与高脂肪早餐一起吃时(脂肪含量>卡路里总量的50%),总暴露量(AUC)大约延长了1倍;而与标准早餐同时吃时,大约延长50%。

  (4)、在正常或高脂餐饮的餐前30分钟吃时,地拉罗司(deferasirox)的生物利用度(AUC)中度延长(大约13-25%)。

  2、分布:地拉罗司(deferasirox)与血浆蛋白高度结合(约99%),而且几乎只与血清白蛋白结合,在成人稳态分布容积(Vss)为14.37±2.69升。

  【适应病症】

  用于因需要长期输血而引致铁质积聚的患病者(如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症) ,适用于两岁以上少儿
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及成人吃。

  【服用方法服用剂量】

  建议有铁质积聚患病者,例如需要长期输血人士(输血量达100毫升/公斤) 及血清铁蛋白超过1000微克/升;应对身体重量,早期建议每天吃20mg/公斤剂量的地拉罗司(deferasirox),视乎血清铁蛋白指标的改善情况,患病者可能需要调校或延长吃地拉罗司(deferasirox)的剂量,一般会以5mg/公斤或10mg/公斤为单位作剂量调升,但吃总剂量不应超过每天30mg/公斤。

  【不良反应】

  常见不良反应:腹泻、呕吐、头痛、腹痛、发烧、皮疹、延长血清肌酸酐(Creatinine)等。其他不良反应:肝酵素延长、咳嗽、喉咙发炎、荨麻疹。不宜与含有铝质的药品(如中和胃酸药)同服。禁忌对地拉罗司(deferasirox)或当中任何成份过敏者。

  【注意事情】

  地拉罗司(deferasirox)可能会引发起皮疹,一般皮疹会自动消失而不需作剂量调校或停止使用药;若情况严重或坚持,便应停止使用药。患病者视觉或听觉可能会有影响。

  【药品互相作用】

  1、避免与UDP-葡萄糖醛酸转移扩散酶(UGT)强诱导剂(如利福平、苯妥英、镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂),考来烯胺合用。

  2、不能与含铝的抗酸剂同时给药。不能与其它铁鳌合医治合用。

  3、慎与瑞格列奈,有潜在致溃疡作用的药品如NSAIDs、可的松类,或口服双膦酸盐,经CYP3A4代谢的药品(如环孢素、辛伐他汀、激素避孕剂)合用。在进行镓-67显像前至少5天暂停恩瑞格。

  【药品过量】

  1、有服药过量(连续几周吃处方量2-3倍的剂量)的病例报道。一例个案报道,过量服药导致亚临床肝炎,在停药后消退,未见长期影响。

  2、铁过载的地中海贫血患病者可耐受单剂量80毫克/kg的给药,仅出现轻微的恶心和腹泻。

  3、健康志愿者者单剂量给予40毫克/kg可被良好耐受。

  4、急性过量的体征包括恶心、呕吐、头痛和腹泻。过量的医治包括催吐、洗胃及对症医治。

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