干细胞移植方式

南亚先生
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2020年8月2日10:19:57 评论
摘要

(1)干细胞移植起源与机制干细胞移植是根治白血病最好的方法。干细胞移植的开展来源于基础理论的研究。

(1)干细胞移植起源与机制

干细胞移植是根治白血病最佳的方式。干细胞移植的开展来源于基础理论的研究。很早以前人们就发现动物体内造血组织存在一种可再生细胞,这个细胞不仅可分化为各种血细胞,而且始终保持自我复制。如果将这个细胞输给一个接受致命量的化学疗法或放射性疗法动物(摧毁其造血功能)后,它可以归巢(通过血液循环回到骨髓),在这个动物体内造血组织(骨髓)中重新造血。人们把这个细胞叫造血干细胞。

基于干细胞这生理特征,20世纪50年代医科学家开始了造血干细胞移植设想,1959年THOMAS做了同卵双胎同胞骨髓移植获得成功,此后干细胞移植进步开展,如今已成为根治白血病重要方式。

干细胞移植为何能根治白血病?我们已经知道人体血细胞是由骨髓中的干细胞生成的。骨髓不仅是干细胞居住的天地也是血细胞生成的源地。干细胞是各种血细胞母亲,干细胞在骨髓内不断的生儿育女,以补充人体衰老去世的细胞,干细胞像种在地里的种子一样,可生长、发芽、结果再繁殖。白血病是种子(干细胞)发生了异常,这种异常种子即白血病细胞霸占了骨髓造血组织导致造血障碍。如果我们清除了骨髓中的白血病细胞,重新种上正常种子(正常干细胞),就可以高达治愈白血病目的,恢复正常造血。这就是干细胞移植为何能根治白血病的理由。但实施干细胞移植的前提是患病者必须经医治高达临床完全缓解。

(2)干细胞移植种类与方式

干细胞移植包括:骨髓干细胞、外周血干细胞和脐带血干细胞移植。按干细胞的来源有自体干细胞、亲缘干细胞和异体干细胞移植。

干细胞移植为何是医治白血病最佳的方式呢?我们知道白血病的发生实际上是造血干细胞发生了异常。据推算白血病发生时体内约有1012白血病细胞,临床将患病者医治完全缓解后体内仍有108白血病细胞。要杀灭这些残余的白血病细胞,单靠一般化学疗法很难将其杀死。必须给予超剂量化学疗法药品,无选择的将体内白血病细胞和血细胞全部杀死,这个过程就是医生常说的“预处置”。目的是把骨髓这块造血田地清理干净,然后重新输入具有造血功能的自体的或异体的正常干细胞,使这些正常造血干细胞在清理干净的骨髓腔中恢复造血功能,这就是干细胞移植。如同在庄稼地重新种庄稼一样。

干细胞移植患病者为何必须在层流病房(室)进行呢?如前所说干细胞移植的预处置是要给患病者一个超剂量的化学疗法,有时还要进行放射性疗法。预处置是一种无选择的细胞杀害,导致人体正常细胞以及免疫细胞损伤缺如,防御能力和免疫功能低下,外界环境很容易引发起患病者并发严重的致死性感染。层流病房(室)具有滤过空气作用,使病房保持几乎无菌,从而防止患病者感染,渡过移植过程,确保移植成功。

(3)移植配型

人体细胞具有抗原性,每个人组织相关抗原不同,如红细胞有ABO系统,白细胞有HLA系统,它们是组织相容性系统。在异体干细胞移植中,为了防止抗原不同发生免疫排斥,应选择HLA相合的供者。HLA是一组定位于6号染色体短臂上的基因复合体,因它的抗原与移植排斥有关,又称之为移植抗原。人体HLA具有多态性,检查有124种位点。其中A位点24种,B位点48种,C位点88种,D位点19种, DR位点16种,DQ位点3种。在一个家族中如果父亲性细胞单倍体是A、B,母亲Sildenafil Trigger 50 西地那非 万艾可是C、D,其子女组合可有AC、AD、BC、BD组合。可见如果父母做子女移植供体,只有一个单倍体相同,而同胞兄弟姐妹间为二倍体有时可完全相同,所以其兄弟姐妹间进行移植时成功率高。

一般骨髓移植应选用HLA中A、B、C、DR、DQ、DP抗原相合者。判断干细胞移植是否成功可检查细胞遗传标记或红细胞血型抗原标记来证实。如XY为男性染色体,XX为女性染色体,当女性为供者给男性移植时,两周后可在男性观察到女性核型。又如当O型血为供者给A型患病者移植后,可在患病者红细胞中检查到O型。

自体干细胞移植因为是采集自身干细胞,采集的干细胞内可能混有未被清除的白血病细胞,所以移植后有重复发可能。异体干细胞移植输入的是别人的干细胞,由于输入的干细胞都是正常的,故移植成功后重复发较少,但由于异体干细胞移植存在细胞相关抗原关系所以可发生移植排斥反应。亲缘异体干细胞(兄弟姐妹)配型多具有相同位点,移植排斥反应可能低。

(4)一并发生的不良症状与抗宿主病

骨髓移植所引发起的某些病症或疾病称之为骨髓移植一并发生的不良症状或疾病。骨髓移植一并发生的不良症状或疾病实际上按移植发病机制包括两个方面:一是骨髓移植预处置引发起的相关一并发生的不良症状或疾病;二是骨髓移植种植成功后引发起的疾病。前者主要由化学疗法或放射性疗法所致,如出血和感染等,后者主要由免疫反应引发起。常见的一并发生的不良症状或疾病有移植物抗宿主病、移植相关性疾病(间质性肺炎、感染、继发肿瘤):

1)移植物抗宿主病(GVHD):在异体干细胞移植中,植活供者中的T细胞识别受体抗原并发生免疫反应,导致受体组织细胞损伤引发起的临床表现称之为移植物抗宿主病(GVHD),简单而言移植供者的T淋巴细胞对受者的全身组织和器官攻击产生的病态反应。移植物抗宿主病分为急性和慢性,发生在3个月内为急性,发生在3个月后为慢性。临床出现的病症与体内发生的免疫反应有关,急性移植物抗宿主病在移植外周血回升后,出现典型皮肤、肝脏和胃肠道损害。表现有皮肤红斑或斑丘疹,严重者出现水痘,胃肠道反应有恶心呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常及黄疸等。慢性移植物抗宿主病可累及身体多个器官。以皮肤最常见,可出现皮肤干燥、瘙痒、红斑及色素沉着。口腔黏膜溃疡,红斑,可患角膜炎,眼干,异物感,肝功能异常,黄疸。累及呼吸道可患气管炎,严重者可致呼吸困难等。移植排异反应阶段与其HLA位点相配有关,特殊是A、B、DR位点更重要。在同胞兄弟姐妹只要A、B、DR相同即可移植,而非血缘不仅需要A、B、DR位点相同,甚至C、D、DQ位点也应相同,否则排异反应与移植抗宿主病严重。

2)移植相关性疾病:主要有间质性肺炎、感染、继发性癌症。①间质性肺炎常发生移植初期,病初发热,咳嗽,之后有进行性呼吸困难,发绀,缺氧等表现,两肺可有干湿音,X线检测显示肺部间质改变,血氧分压减少。②并发各种感染,预处置的患病者由于免疫功能低下,防御细胞被杀伤,感染是最常见的一并发生的不良症状。发生细菌或病毒感染后临床多有发热,引发起肺炎、胃肠炎、脑膜炎等。③继发性肿瘤,干细胞移植的患病者可发生第二肿瘤。其原理可能与预处置大剂量化学疗法或放射性疗法引发起细胞恶性变、移植后免疫功能低下、抑癌基因失调有关。

移植物抗宿主病的预先防范主要包括有:选择供受者HLA相合阶段高的移植,应用免疫抑制药品,去除移植物物中T淋巴细胞。急性移植物抗宿主病选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)预先防范,慢性移植物抗宿主病的预先防范多用环孢菌素A,使用时间应遵医嘱,一般不少于6个月。

(5)不同移植方式的分别

骨髓造血干细胞、外周血干细胞及脐带血干细胞移植之间的分别是:①从采集方式上,骨髓干细胞相对复杂,不管是自体或异体供髓者,都要通过外科手术方式采集,外周血干细胞是通过血细胞分离机采集相列简单,脐带血干细胞则是在产妇分娩时获取;②骨髓干细胞移植细胞回输最佳在采集6小时内输入,而外周血干细胞与脐带血可保存数周或数月输入;③外周血干细胞移植造血重建时间比骨髓造血干细胞快,而脐带血干细胞移植造血重建时间最长;④外周血干细胞移植排异反应可能比骨髓多,脐带血排异反应最低;⑤骨髓干细胞移植、外周血干细胞移植成功率高,脐带血因干细胞数量有限,造血重建慢,可影响移植成功。

自体干细胞移植与异体干细胞移植分别。自体干细胞移植因其干细胞(种子)来源于自身,其种子里可能存在病态干细胞,因而有导致重复发可能。自体干细胞移植造血重建时间短,移植不存在排异反应,无抗宿主病发生。移植年龄可控制在65岁以内。异体干细胞移植其干细胞(种子)来源于正常供体,种子正常,移植后较少重复发。异体干细胞移植造血重建时间比自体长,移植存在排异反应和发生抗宿主病,移植年龄一般应控制在45岁以内,异体干细胞移植必须进行HLA相关配型。

(6)细胞移植新措施

非清髓性移植,顾名思义,干细胞移植前并没有实施标准的预处置方案,其强度低于预处置方案,因而直接杀灭体内白血病细胞和抑制免疫系统作用弱,移植造血重建后,供者干细胞与患病者免疫系统 “和平共处”,降低排异反应,促进新细胞生成。此治疗方法2004年6月是墨西哥医科学专家在坎昆国际血液学大会介绍的,被称为墨西哥治疗方法。

供者淋巴细胞输注,非清髓性血干细胞移植后,由于患病者体内存在有白血病细胞,可用免疫攻击方式将其杀灭。采集供者的淋巴细胞给予移植后患病者输主,通过移植物反应所产生的抗白血病效应杀灭体内残留的白血病细胞。一般每3-4周输注一次。

(7)移植前的准备工作

骨髓移植前要寻找同型骨髓。骨髓来源选择分为:①同基因,是由同卵双胞胎供髓,因供者与受者基因完全相同,无免疫学差异,移植成功率最高;②同种异基因,由HLA基因相同的同胞,或亲属,或HLA型相同的非亲缘供髓,因免疫学有差异,排异反应大,③自体骨髓移植,虽无排异反应,但重复发率高。亲缘者供髓主要为同卵双胞胎、兄弟姐妹、父母。非亲缘者可向中华骨髓库申请寻找。自体骨髓移植采集骨髓的前提条件是临床必须完全缓解,再经3到4个疗程强化巩固医治后进行。

异体供髓者应符合临床Tadarise-5 Tadalafil Tablets 5mg 他達拉非片劑 他达拉非片 希爱力 sunrise采集条件。采髓部位一般选择双侧髂后上棘。供名提供采集骨髓的有核细胞数不低于每公斤体重(受者体重)3x108。其CD34+细胞每公斤不低于10X106。这是移植所输入的细胞数必须同时满足的2个最低标准。自体骨髓移植采集输入的最低单个核细胞阈值应大于0.5x108/公斤自身体重。骨髓的保存:同基因骨髓移植、同种异基因骨髓移植时采集的骨髓不需要保存,可随采随输。

自体骨髓采集后有冷冻和非冷冻两种保存方式。非冷冻方式是将采集的骨髓放在4ºC中保存,于72小时内输回。冷冻方式是将采集的骨髓放入存有特别营养液和防冻液的袋中,逐渐进行程控降温,冷冻到80ºC保存。此种方式可保存一年。

外周血干细胞移植前也要进行细胞配型。干细胞的供看来源与骨髓移植相同。自体移植采集外周血干细胞的条件是患病者临床必须完全缓解,再经3到4个疗程强化巩固医治后进行。

外周血干细胞供名应符合临床采集条件。采集方式应用血细胞分离机,采集的部位是外周血管。目前多数学者建议:采集后输入的自体外周血干细胞移植的CD34+细胞的最低阈值应当大于2.5X106/公斤,其单个核细胞数最低应大于2x108/公斤。异体外周血干细胞移植者,所需供者的CD34+细胞和单叶核细胞的最低细胞阈值应高于自体移植者采集的数量。外周血干细胞的保存方式基本同骨髓干细胞的保存。

异体移植前要进行配型,诊疗单位可用EDTA管抽血4毫升,送往具有检查与配型能力的市级血站或中华骨髓库配型。

(8)移植成功与失败的判断

移植直接植活证据(移植前检测阴性,移植后坚持阳性)受者骨髓和血液中出现供者的性染色体,出现供者的HLA抗原,出现供者的红细胞抗原或其他基因标记,出现供者的粒细胞抗原或其他基因标记,出现供者的血小板抗原,出现供者的血清同种异型免疫球蛋白。

移植间接植活证据:出现抗宿主病,出现供者的免疫功能,对供者组织有特异耐受性。

骨髓重建的参考征据:网织红细胞、血小板、白细胞计数很快升高。血液重建的时间外周血干细胞移植快于骨髓,其中性粒细胞 (ANC)≥0.5x109/升时间为11~27天,血小板≥20×109/升时间14-25天。受者出现了以往缺乏的免疫能力也是骨髓重建证据之一。

移植失败是指供者的造血干细胞没能在受者骨髓内生长,没有恢复造血功能。判断的指征是:移植后14~16天外周白细胞≤0.3x109/升或移植后28天外周中性粒细胞<0.2x109/升,红细胞与血小板极度降低,骨髓检测增生极度低下。

(9)移植后的医治

移植后医治主要是移植物抗宿主病。其药品选择和应用的时间主要根据患病者反应阶段而定,常用的药品有肾上腺皮质激素,甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素等。

(10)捐献造血干细胞对健康有影响吗?

人体骨髓内造血干细胞有很强的再生能力,成人骨髓总量约有3000毫升,而次供髓仅50-200毫升,不足骨髓总量的1/10,所以对供者健康没有影响。如应用血细胞分离机经静脉血管干细胞移植方式从外周采集干细胞方式更简便、更安全、更经济。

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