TESA的生化和结构表征,一个主要的硫酯酶需要外信封脂质生物合成结核分支杆菌

南亚先生
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2020年6月28日14:33:25 评论
摘要

随着大量的结核病感染者和耐药结核病病例急剧增加,开发新的药物来打的…

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TESA的生化和结构表征,一个主要的硫酯酶需要外信封脂质生物合成结核分支杆菌

亮点

M的第一3D结构。结核硫酯酶TESA参与PDIM / PGL合成

TESA首先生物化学表征

TESA具有一个盖保护它的活性位点在闭合构象。

CyC17,一个Cyclipostins类似物,是TESA的有效和共价抑制剂

蛋白质组和结构研究揭示了在TESA活性部位CyC17核的化学重排。

摘要[123 ]

随着大量的结核病感染者和耐药结核病病例急剧增加,开发新的药物来对抗这种疾病已经越来越迫切。在这种情况下,类似物与天然存在的enolphosphates Cyclipostins和的CYClophostin(

CYC 类似物)提供了新的治疗机会。的 CYC 类似物显示有效的活性既在体外和在对几种致病性分枝杆菌感染的巨噬包括结核分枝杆菌脓肿分枝杆菌。有趣的是,这些 CYC 抑制剂靶向几种酶与活性位点的丝氨酸或半胱氨酸残基,其发挥分枝杆菌脂质和细胞壁代谢关键的作用。其中,TESA,参与phthiocerol dimycocerosates(PDIMs)和酚糖脂(PGLS)的合成推定的硫酯酶,已被确定。这两个脂质(PDIM和PGL)非共价结合到在几种人类致病性分枝杆菌的细胞外壁,并且重要的毒力因子。在此,我们使用生物化学和结构方法来验证TESA作为 CYC 类似物的有效药理学靶标。我们证实TESA的两个硫酯酶和酯酶活性,并表明,最活跃的抑制剂 CYC 17 结合共价到催化Ser104残基,导致酶活性的完全丧失。这些数据是由X射线结构中,在2.6 得到的支持 - 的分辨率的复合物,其中 CYC 17 结合到TESA的。我们的研究提供的证据表明, CYC 17 抑制TESA的活性,从而铺平了道路为损害PDIM和PGL生物合成,潜在地降低相关联的分支杆菌菌种的毒力的新策略。

图形抽象

下载:下载高分辨率图像(267KB)下载:下载全尺寸图像TESA的生化和结构表征,一个主要的硫酯酶需要外信封脂质生物合成结核分支杆菌

关键词

virulenceCyclipostinsCyclophostinPDIMPGL

缩写

TBtuberculosisPDIMphthiocerol dimycocerosatePGLsphenolic糖脂

CYC Cyclipostins和基于CyclophostinABPPactivity蛋白仿形,p NP -nitrophenylsize排阻色谱法加上在线多角度激光光散射/准弹性光散射/折射indexSEC-UV / MALS / QELS / RIDTNB5-5\'二硫代 - 双(2-硝基苯甲酸)棕榈酰CoApalmitoyl辅酶AView全文药道全球直邮药房 - 印度,孟加拉海外直邮网上。药房
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